Несмотря на двухвековую историю вакцинопрофилактики и существенный прогресс в технологии производства вакцин до сих пор не удалось создать абсолютно безопасных вакцин. Существуют серьезные пробелы в наших знаниях о причинных связях между прививкой и поствакцинальными реакциями и осложнениями [1, 4]. В виду сложности разграничения этих двух понятий, в последнее время их стали объединять под названием побочное действие вакцин (adverse event following immunization).

Побочные действия принято делить на:

I.1) индуцированные вакцинами, т.е. являющиеся неотъемлемым свойством препарата или обусловленные индивидуальными особенностями привитого. Типичным примером побочного действия подобного рода является вакциноассоциированный полиомиелит, который развивается только после вакцинации;

I.2) потенцированные вакцинами – патология проявилась бы в любом случае, но была спровоцирована или усугублена прививкой (напр., фебрильные судороги у предрасположенного к ним ребенка);

I.3) обусловленные нарушением регламента производства или ошибками в технике проведения вакцинации;

II) побочное действие, не спровоцированное вакциной, а обусловленное совпадением по времени вакцинации и какой-либо острой патологии или обострением хронического заболевания.

Следует иметь в виду, что большинство серьезных побочных реакций не имеют специфических проявлений, которые позволяли бы четко и однозначно устанавливать причинную связь с вакцинацией. Впоствакцинальном периоде нередко наблюдаются синдромы, имеющие множественную или неизвестную этиологию (внезапная детская смерть, синдром Гийена-Барре, синдром хронической усталости и др.).

Даже после исключения, казалось бы, всех причин, кроме вакцинации, во многих случаях остаются сомнения в причинной связи осложнения с прививкой.

Начиная с первых доклинических этапов испытаний вакцинных препаратов, выявление рисков от введения вакцин является одной из важнейших задач исследователя. Доклинические исследования предусматривают изучение разными методами влияния препарата на разные органы и системы экспериментальных животных, включая обезьян. При получении удовлетворительных результатов в эксперименте переходят к фазовым клиническим испытаниям, постепенно расширяя контингент прививаемых от двух десятков (I фаза) до нескольких сотен тысяч (III фаза). Особое внимание при клинических испытаниях уделяется изучению безопасности вакцин как на ранних, так и отдаленных этапах после вакцинации. Необходимость изучения на отдаленных этапах побочного действия вакцины стала особенно очевидной после клинических испытаний так называемой высокотитражной коревой вакцины из штамма Эдмонстон-Загреб. Через 6-8 месяцев после прививки была выявлена повышенная смертность от различных заболеваний среди детей, привитых этой вакциной.

Более того, поскольку отдаленные и редкие реакции, а также осложнения у контактных могут быть не выявлены при предлицензионных испытаниях, в последнее время большое внимание стали уделять IV фазе клинических испытаний – постлицензионным (постмаркетинговым) испытаниям на группах населения порядка 100 тыс. человек. В частности, такие исследования были проведены с бесклеточной коклюшной вакциной и вакциной против гемофильной инфекции.

Постмаркетинговое слежение позволяет выявлять не только редкие осложнения, как таковые, но также устанавливать различия в качестве однонаправленных вакцин разных изготовителей и даже разных серий вакцины одного изготовителя. Поскольку сбор информации в IV фазе проводится нередко при помощи телефонных интервью, постмаркетинговые наблюдения считаются менее точными, чем предлицензионные.

Установлено, что постмаркетинговые наблюдения становятся более точными и ценными, если они проводятся в период массовых кампаний иммунизации. В таких кампаниях в течение короткого времени прививается большое количество детей. Появление в это период группы определенных патологических синдромов свидетельствует, как правило, об их причинной связи с вакцинацией. Если же в этот период не выявляются определенные категории побочных реакций, приписываемые данной вакцине, можно с большой уверенностью опровергнуть ранее существовавшее представление. Именно в период кампаний была установлена причинная связь синдрома Гийен-Барре с вакциной против свиного гриппа, нейропатий – с краснушной вакциной, аллергических реакций – с вакцинацией против японского энцефалита и, напротив, исключена связь вакцинации коревой вакциной с синдромом Гийена-Барре.

При анализе причин побочного действия необходимо ответить на три основных вопроса: 1) может ли данная вакцина вызывать данное осложнение, 2) действительно ли данное осложнение у конкретного привитого вызвано вакциной, 3) будет ли вызывать данная вакцина эти осложнения в будущем.

Наиболее доказательным при ответе на два первых вопроса является выделение вакцинного вируса из тканей и биологических жидкостей организма, которые в здоровом организме являются стерильными; или схожесть клинических синдромов, вызванных диким и вакцинным штаммами вируса (напр., острый артрит и идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура после вакцинации против краснухи).

Ответ на третий вопрос требует, особенно для выявления редких осложнений, проведения наблюдений на больших группах населения.

В связи с необходимостью ответов на выше поставленные вопросы, только сравнительно недавно началось систематическое изучение побочного действия путем создания специальных компьютеризированных программ слежения за побочным действием вакцин. Наиболее известной является компьютерная система VAERS (vaccine adverse event reporting system). Система информации о побочном действии вакцин внедрена в США в 1990 г. для сбора всех сообщений о клинически значимых побочных эффектах. Сообщения в VAERS посылают не только медицинские работники, но и родители привитых детей (так, в 1998 г. 5% всех сообщений поступило от родителей).

В рамках этой системы ежегодно медработникам, проводящим вакцинацию, направляются напоминания и специальные формы. Последние содержат необходимый перечень вопросов, указан обратный адрес и оплачены почтовые сборы. Остается только заполнить форму и бросить ее в почтовый ящик. Центры по контролю заболеваний (СДС) и Администрация по контролю лекарств и пищевых продуктов (FDA) имеют прямой доступ к собранной информации и могут проводить ее анализ в любое время. Сходные данные может получать население, но без фамилии пострадавшего.

Ежегодно через систему VAERS органы здравоохранения США получают около 10000 сообщений, 20% из которых могут рассматриваться как серьезные (смерть, тяжелая патология, инвалидность, госпитализация). В связи с большим числом сообщений централизованно проводится расследование только смертельных исходов и отдельных случаев тяжелых осложнений, представляющих особый интерес.

Система VAERS оказалась хорошим источником для ответа на вопросы населения, таких как: Было ли побочное действие X сообщено после вакцинации Y? VAERS дала возможность сравнить частоту осложнений после старых и новых однонаправленных вакцин. Так, в частности, было показано, что после применения АКДС-вакцины с бесклеточным коклюшным компонентом число госпитализаций и судорог снизилось в три раза по сравнению с их частотой при введении АКДС-вакцины с корпускулярым коклюшным компонентом. В настоящее время это единственное средство выявления на всей территории США новых, необычных или исключительно редких побочных эффектов, включая данные об отдельных сериях вакцин, ассоциирующихся с необычно высоким уровнем побочных эффектов.

Несмотря на все достоинства системы VAERS по-прежнему остается проблема неполноты сообщений и неполноценности самих сообщений. По мнению американского исследователя R. Chen (1999) через VAERS удается собрать только около 25% информации, необходимой для всестороннего эпидемиологического анализа побочных эффектов.

В качестве дополнительного источника информации в США, Канаде и Великобритании используется также программа активного выявления побочных эффектов VSD (vaccine safety data bank).

Эта программа собирает сведения с момента рождения до 6-летнего возраста о медицинских последствиях вакцинации (госпитализация, посещение врача в поликлинике, вызов врача на дом, вызов скорой помощи и смерть). Она включает также историю развития детей с момента рождения. В США программой VSD охвачено примерно 500 тыс. детей (2% населения США этой возрастной группы). В рамках программы удается выявлять даже осложнения, встречающиеся с частотой 1:100000. VSD фокусирует свои усилия на установлении ассоциации между иммунизацией и 34 серьезными неврологическими, аллергическими, гематологическими, инфекционными, воспалительными и метаболическими осложнениями.

С помощью программы VSD удалось разделить побочные действия, вызванные однокомпонентными и комбинированными вакцинами, введенными в одном или разных шприцах в разные участки тела. Поскольку программа собирает информацию о детях, привитых и непривитых, то с ее помощью удается сравнивать частоту патологических синдромов в обеих группах. Основным недостатком программы VSD является охват только 2% детей, проживающих на ограниченной территории США с определенным социально экономическим статусом.

Наряду с вышеупомянутыми программами следует отметить программу ВОЗ, которая преимущественно анализирует осложнения, возникающие в результате нарушения техники проведения прививок (нестерильные шприцы, контаминация многоразовых вакцин в процессе проведения прививок, ошибочное введение другого лекарственного средства вместо вакцины).

С 1997 г. только 12 (14%) из 88 стран, реализующих национальные программы расширенной иммунизации, участвуют в этой программе.

Следует также упомянуть, что большинство стран Британского содружества для учета побочных эффектов используют систему желтых карточек, заполняющихся при возникновении побочных эффектов. Активно ведется работа по сбору и анализу информации о побочных эффектах в Нидерландах.

После принятия ВОЗ и странами-членами Расширенной программы иммунизации наряду с резким увеличением охвата населения прививками заметно возросла и частота побочных эффектов. Это привело к тому, что в 80-х годах в США резко участились случаи судебных исков населения к изготовителям вакцин по поводу компенсации ущерба здоровью, причиненного вакцинацией. Этот поток исков поставил под угрозу всю национальную программу иммунизации. В этих условиях Конгресс США принял Закон о компенсациях из Федерального бюджета ущерба здоровью, причиненного вакцинацией. Источником этих средств в бюджете стала наценка (налог) в на каждую дозу вакцины (в настоящее время 75 центов).

Основными мотивами, побудившими Конгресс США принять закон о компенсациях, были следующие:

1) поскольку власти всех штатов США обязывают детей прививаться под угрозой непринятия их в школу, а возможность производить полностью безопасные вакцины отсутствует, общество должно нести ответственность за осложнения,

2) если фирмы откажутся производить вакцины в связи с судебными исками по поводу осложнений, то возникнут эпидемии, которые нанесут обществу многократно превосходящий ущерб,

3) если производители вакцин будут сами оплачивать компенсации, то это приведет к резкому удорожанию вакцин.

Компенсационная программа США включает 10 вакцин, предусмотренных национальным календарем профилактических прививок: АКДС и все ее варианты, вакцины против кори, паротита, краснухи, полиомиелита (живая и инактивированная), гепатита B, ветряной оспы (опоясывающий лишай) и гемофильной инфекции типа b. Компенсации подлежат анафилаксия и анафилактический шок, невриты, энцефалиты, острые проявления и отдаленные последствия, хронические артриты, паралитический полиомиелит, тромбоцитопеническая пурпура и некоторые другие осложнения, наступившие в пределах определенного периода.

Поскольку в большинстве случаев не удается установить причинной связи с вакцинацией, то в основу компенсационной программы закладывается представление о том, что компенсации подлежит определенный перечень патологических синдромов, возникающих в течение конкретного периода после вакцинации, независимо от того, доказана ли научно их причинная связь с вакциной. В США составлена специальная таблица с перечнем синдромов и сроков, в рамках которых осуществляется компенсация. Это существенно упрощает процедуру определения компенсации, являясь неоспоримым основанием для возмещения ущерба. В других странах (Канада, Нидерланды) вопрос о компенсации решают группы экспертов, проводящих анализ причинных связей. Поскольку при таком подходе анализа причин решающую роль играет субъективное мнение экспертов, его результаты менее удовлетворительны, чем при вышеупомянутом подходе.

Как уже сказано выше, описанные системы выявления и учета побочного действия вакцин страдают, главным образом, от неполной информации. Поэтому предлагается внедрение компьютеризированного регистра иммунизации, включающего все население страны. Это позволит вести полный учет прививок, побочных эффектов и даст возможность более четко определять индивидуальные противопоказания и избежать избыточной вакцинации.

В заключение следует добавить, что сбор данных о побочном действии вакцин, кроме уточнения противопоказаний, позволяет исключить из употребления вакцины, наносящие неприемлемый уровень ущерба здоровью привитых. Так, в 1976 г. была запрещена вакцина против свиного гриппа, в связи с участившимся выявлением у привитых синдрома Гийена-Барре, а в ряде стран была изменена тактика вакцинации против полиомиелита (используется либо исключительно убитая вакцина, либо сначала вводится убитая, а затем живая вакцина).